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    肝脏疾病领域研究进展汇总

    2019-01-11 12:53

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      乙型肝炎是肝脏受到病毒感染的疾病。全球有超过2.5亿人是CHB患者,每年约有100万人死于CHB相关疾病。CHB能逃避免疫系统的原因之一,是由于针对乙肝病毒(Hepatitis B Virus,HBV)的性T细胞应答具有严重的数量和功能缺陷?;指炊訦BV性的T细胞的功能,是清除CHB病毒的决定性因素。该研究团队用生物学技术来修饰患者的T细胞,使用mRNA转导来设计出瞬时对HBV性的TCR重定向T细胞(Transient HBV specific TCR-redirected T cells)作为抗CHB的新治疗策略。将其注入患者体内时,TCR重定向的T淋巴细胞就能在肝细胞中发现和识别乙型肝炎病毒,并对其进行或清除。

      这项研究为控制HBV感染提供了潜在的解决方案,有可能完全清除HBV病毒,并可能治愈CHB。

      肥胖通常导致非酒精性脂肪性肝病,估计显示,仅美国就有6400万人患有这种疾病?;加懈貌∽钛现氐母鎏宄莆蔷凭灾拘愿窝祝∟ASH),症状包括炎症和肝细胞损伤,NASH可导致瘢痕,肝硬化和肝癌。除了减肥,目前尚无其他治疗方案。而由罗彻斯特大学医学中心(University of Rochester Medical Center)开发的一种药物可以小鼠免受由饮食导致的非酒精性脂肪性肝病。

      该研究团队近日在《JCI Insights》发表的文章中,一种称为“URMC-099”的药物能在食用高糖、高脂肪和高胆固醇食物的动物中逆转肝脏炎症、损伤和疤痕。这种饮食是为了复制快餐饮食结构,重现人类非酒精性脂肪肝病的特征。吃大量的脂肪和含糖食物会引发肝脏炎症,身体会通过发送免疫细胞来抵消这种。不幸的是,免疫反应可能会失控,反而造成更多的炎症,进一步损害肝脏。而由罗彻斯特大学的Harris A. Gelbard博士发明的URMC-099能将免疫反应调回正常水平。“URMC-099似乎能恢复免疫细胞和肝细胞之间的平衡,结束持续性炎症的恶性循环,“Gelbard博士说,“这药物能降低免疫反应的强度,使肝脏恢复正常功能。”

      Gelbard博士与梅奥诊所(Mayo Clinic)和提大学(University of Cincinnati)的科学家合作开展了动物实验,他们为老鼠提供了高脂肪、高糖和高胆固醇饮食六周。在服用这种饮食的五个半星期后,有一半的小鼠接受了URMC-099,另一半接受了安慰剂。与安慰剂处理的小鼠相比,给予药物的小鼠具有较少的免疫相关炎症和较少的肝损伤和纤维化,并且没有出现任何强烈的副作用。该药物耐受性良好,研究团队计划进一步测试,将URMC-099为早期人体试验。

      据世界卫生组织统计,全球约有7100万名丙肝患者,这种传染性疾病会引发肝脏炎症,让肝脏失去正常功能或是衰竭。一部分慢性丙肝患者还会出现肝癌等严重症状,甚至导亡。从病毒本身的基因型来区分,丙肝一共有6种亚型。知道患者患有哪种类型的丙肝,是正确治疗的关键。近来,有不少可治疗所有6种亚型丙肝的泛基因型新药陆续出炉。Mavyret也是这样的药物。它有两种主要组分,其一是用于NS3/4A蛋白酶的glecaprevir;另一个是NS5A 的pibrentasvir。这款新药每日只需服用一次,且不需要额外使用利巴韦林(ribavirin),就能起到治疗效果。美国有高达95%的丙肝患者可能符合Mavyret治疗的标准。之前,这款新药曾获得美国FDA的突破性疗法认定,以及优先审评资格。

      在一项约有2300名患者参与的大型临床试验中,Mavyret的安全性与疗效得到了评估。研究人员发现,接受Mavyret治疗的患者在治疗结束后的12周,血液中无法检测到病毒存在的患者比例高达92%-100%!而治疗后12周有持续病毒学应答(SVR12)的患者则被认为是治愈了丙肝。 “Mavyret让医生与患者有了全新的治疗方案。它高度有效,有潜力在短短8周之内治愈大部分丙肝患者,而不用考虑病毒的基因型,”艾伯维的研发执行副总裁兼首席科学官Michael Severino博士说。

      人体器官要保持稳定状态并正常发挥功能,其中的细胞的增殖或死亡的速率需要相等。当伤或者感染发生时,器官必须调节这个平衡。然而,人们并不完全了解平衡调节的机制。对于功能是给身体排毒的肝脏来说,特别容易出现平衡被打扰的状况。关于肝脏是如何保持平衡的,近日有了新发现。由东京医学与牙医大学(Tokyo Medical and Dental University,U)主导的研究团队发现了一种名为YAP的,它能根据是否存在损伤,决定肝细胞是否增殖或者被清除,研究近日刊登在《Nature Communications》上。

      U的研究者将不同形式的YAP基因引入小鼠肝脏进行研究。据之前的研究报道,YAP的活化形式通?;峤敫蜗赴?,在其中,它能促进跟肝细胞增殖相关基因的表达。该论文中研究者发现,细胞的命运实际上是取决于引入YAP的手段是使用液压( hydraulic pressure )还是病毒载体,他们发现,实际上是由液压本身引起的损伤导致了这种差异。“当我们怀疑细胞损伤是决定YAP对肝细胞的影响的关键因素时,我们利用了仅损害特定肝细胞类型的有毒化学物质,分析了哪种类型的肝损伤能让YAP细胞被清除而非增殖,”论文通讯作者Hiroshi Nishina博士说:“我们发现,当受损的是肝细胞和肝窦内皮细胞时,YAP会其被清除。“该研究显示,YAP在肝脏细胞损伤时被激活,导致这些细胞迁移到肝脏中的特殊血管。在其中它们经历细胞凋亡,并被Kupffer细胞和降解,Kupffer细胞是肝脏性免疫细胞。

      文章共同作者Norio Miyamura博士说:“这个发现显示了肝脏是如何有效地调节自身的大小和功能。如果缺少这样的平衡机制,肝脏会更容易肿大或者发生癌变。”

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